واکسن‌های mRNA که در ابتدا برای مقابله با همه‌گیری کووید-19 مورد استفاده قرار گرفتند، اکنون توجه زیادی را به خود جلب کرده‌اند و پتانسیل‌های امیدوارکننده‌ای را برای درمان طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها نشان می‌دهند. دکتر مارتینا پرلوگ، متخصص طب کودکان و نوجوانان از بیمارستان دانشگاه وورتسبورگ آلمان، در بیست و پنجمین نشست انجمن مسافرت و سلامت مرکز پزشکی مسافرتی برلین، به بررسی اصول، پیشرفت‌ها و چشم‌اندازهای این نوع واکسن‌ها پرداخت.

ایده‌ی استفاده از mRNA برای تحریک سیستم ایمنی بدن به منظور مبارزه با بیماری‌ها به دهه 1990 باز می‌گردد. با این حال، چالش‌هایی مانند ناپایداری mRNA و عدم تمایل سیستم ایمنی به پذیرش آن به عنوان یک عامل خارجی، مانع از پیشرفت این فناوری شد.

غلبه بر چالش‌ها:

در سال 2005، دکتر کاتالین کاریکو و دکتر درو وایزمن از دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا، با تغییر ساختار mRNA و جایگزینی نوکلئوزید اوریدین با سودو اوریدین، گامی مهم در جهت غلبه بر این چالش‌ها برداشتند. این تغییر پایداری mRNA را افزایش داد، ایمنی‌زایی آن را کاهش داد و ظرفیت ترجمه آن را در ریبوزوم‌ها ارتقا داد. این کشف، مسیر را برای توسعه نسل جدیدی از واکسن‌های mRNA هموار کرد که در نهایت به تولید واکسن‌های کووید-19 و امید به درمان بیماری‌های دیگر منجر شد. با این کشف، این دو محقق راه را برای توسعه واکسن‌های mRNA علیه کووید-19 و سایر بیماری‌ها هموار کردند. به همین دلیل سال گذشته جایزه نوبل پزشکی به آنها اهدا شد.

قابلیت ارتقای مقیاس پذیری

به گفته پرلوگ: «از سال 2009، واکسن‌های mRNA به عنوان یک گزینه درمانی برای سرطان مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.» و «از سال 2012 برای ویروس آنفلوانزا و ویروس سنسیشیال تنفسی (RSV) نیز مورد بررسی قرار گرفته‌اند.» در نتیجه، در حال حاضر چندین واکسن mRNA در حال توسعه یا در مراحل تأیید مطالعات هستند. «فناوری mRNA این مزیت را دارد که به سرعت و با انعطاف‌پذیری بالا به انواع جدید عوامل بیماری‌زا پاسخ دهد و همچنین امکان افزایش تولید در مقیاس بالا را در صورت تقاضای بیشتر برای یک واکسن خاص فراهم می نماید. همچنین بسته به کاربرد و اثر مورد نظر، از اشکال و نامگذاری‌های مختلفی از واکسن‌های mRNA استفاده می‌شود.»

در واکسن‌های mRNA اصلاح‌شده با نوکلئوزید، تغییراتی در توالی mRNA باعث می‌شود که mRNA مدت بیشتری در بدن باقی بماند و به طور مؤثرتر پروتئین سنتز کند.

واکسن‌های mRNA محصور شده در نانوذرات لیپیدی (LNP) توالی‌های کدکننده mRNA را در برابر تخریب توسط آنزیم‌های بدن محافظت می‌کنند و جذب mRNA را به سلول‌ها تسهیل می‌کنند، نهایتا درون سلول ها تولید پروتئین مورد نظر را موجب می شوند. علاوه بر این، LNPها در تحریک سلولی نقش دارند و یک ویژگی تحریک کننده ایمنی ذاتی به واکسن‌های mRNA می بخشند، در نتیجه نیازی به مواد کمکی (adjuvants) نخواهد بود.

واکسن‌های mRNA خود تکثیر شونده شامل یک mRNA ویژه‌ هستند که علاوه بر توالی کدکننده برای پروتئین، خود را در سلول تکثیر می‌کند و حاوی توالی لازم برای RNA رپلیکاز است. این ترکیب امکان تولید بیشتر پروتئین هدف را بدون نیاز به مقدار زیادی تجویز mRNA خارجی فراهم می‌کند. چنین واکسن‌هایی می‌توانند پاسخ ایمنی طولانی‌تر و قوی‌تری را ایجاد کنند زیرا سیستم ایمنی زمان بیشتری برای برقراری ارتباط با پروتئین دارد.

ایمونوتراپی سرطان

پرلوگ همچنین در مورد واکسن‌های شخصی‌سازی‌شده برای ایمونوتراپی سرطان صحبت کرد. واکسن‌های mRNA شخصی‌سازی‌شده با ویژگی‌های ژنتیکی و آنتی‌ژن‌های بیمار مطابقت دارند. آنها می‌توانند در ایمونوتراپی سرطان برای فعال کردن سیستم ایمنی به طور انتخابی علیه سلول‌های توموری استفاده شوند. واکسن‌های چند ظرفیتی mRNA حاوی mRNA ویژه ای هستند که به جای فقط یک پروتئین، چندین آنتی‌ژن را برای ایجاد پاسخ ایمنی کدگذاری می‌کنند. این واکسن‌ها می‌توانند به ویژه در مبارزه با عوامل بیماری‌زا با ساختارهای سطحی متغیر یا در حال تغییر یا ایجاد محافظت همزمان در برابر چندین عامل بیماری‌ زا موثر واقع شوند.

فناوری آنتی‌بادی‌های کدگذاری‌شده با mRNA روشی نوآورانه برای تولید آنتی‌بادی‌ها درون بدن است. در این روش، mRNA  مورد نظر به سلول‌های بدن وارد می‌شود. این mRNA حاوی دستورالعمل‌هایی برای ساخت زنجیره‌های سبک و سنگین آنتی‌بادی است. سلول‌ها با استفاده از این دستورالعمل‌ها، آنتی‌بادی‌های خاصی را تولید می‌کنند که می‌توانند علیه طیف وسیعی از اهداف بجنگند، از جمله: سموم مختلف مانند سموم دیفتری و کزاز، زهر حیوانات مانند نیش مار یا عقرب، عوامل عفونی مانند ویروس‌ها، باکتری‌ها یا انگل‌ها و نیز سلول‌های سرطانی با هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی خاص. این رویکرد یک پیشرفت هیجان‌انگیز به شمار می‌رود، چرا که به بدن اجازه می‌دهد تا به طور مستقیم آنتی‌بادی‌های مورد نیاز را تولید کند.

مهندسی ژنتیک

پرلوگ همچنین در سخنرانی خود به بررسی تکنیک‌های مهندسی ژنتیک پرداخت. در درمان های بازساختی یا جایگزینی پروتئین، فیبروبلاست‌های پوستی یا سلول‌های دیگر با mRNA ترانسفکت می‌شوند تا تبدیل آنها به سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) امکان‌پذیر شود. این رویکرد خطر ادغام DNA در ژنوم و خطرات جهش مرتبط با آن را از بین می‌برد.

رویکرد دیگر ایجاد تغییرات پس از رونویسی از طریق تداخل RNA (RNAi) است. به عنوان مثال، می‌توان از ساختارهای RNA برای مهار ترجمه پروتئین‌های مسبب بیماری استفاده کرد. این تکنیک در حال حاضر در برابر HIV و تومورهایی مانند ملانوما در حال آزمایش است.

علاوه بر این، می‌توان فناوری‌های mRNA را با فناوری CRISPR/Cas9 («قیچی ژن») ترکیب کرد تا با دقت بیشتری بر ایجاد محصولات ژنی تأثیر گذاشت. مزیت این تکنیک این است که mRNA فقط به طور موقت بیان می‌شود و از این رو از عوارض جانبی ناخواسته جلوگیری می‌کند. علاوه بر این، mRNA به طور مستقیم در سیتوپلاسم ترجمه می‌شود که منجر به شروع سریع ویرایش ژن می‌شود. به گفته پرلوگ: از بین تعداد بیشماری مطالعات مرتبط با واکسن های mRNA، حدود 70% بر روی عفونت‌ها، حدود 12% بر روی سرطان و بقیه بر روی بیماری‌های خودایمنی و اختلالات نورودژنراتیو تمرکز دارند.

تحقیق در عفونت‌ها

تحقیق در زمینه بیماری‌های عفونی و انکولوژی بیشترین پیشرفت ها در این حوزه داشته است: پرلوگ به Medscape Medical News گفت که واکسن‌های mRNA علیه آنفلوانزا و RSV در حال حاضر در حال سپری کردن مطالعات نهایی کارآزمایی های بالینی هستند.

او گفت: «واکسن‌های آنفلوانزای متداول حاوی مولکول‌های سطحی ایمونوژنیک علیه هماگلوتینین و نورآمینیداز در ترکیبات مختلف سویه‌های آنفلوانزا A و B هستند و در کشت سلولی تخم مرغ یا حیوان تولید می‌شوند.» «این یک فرآیند تولید زمان‌بر است که ماه‌ها طول می‌کشد و به خصوص با فرآیند مبتنی بر تخم مرغ، خطر تغییر سویه واکسن را به همراه دارد. علاوه بر این، ویروس‌های آنفلوانزا از طریق نوترکیبی دچار تغییر آنتی‌ژنیک زیادی می‌شوند و به همین دلیل نیاز به تنظیمات مجدد و بازنگری و بازتولید سالانه واکسن‌ها دارند. در نتیجه، این واکسن‌های آنفلوانزا اغلب در هدف‌گیری سویه‌های آنفلوانزای فصلی در حال گردش دقت خود را از دست می‌دهند.»

پرلوگ گفت: چندین واکسن mRNA که در حال آزمایش هستند نه تنها توالی‌های کدکننده علیه هماگلوتینین و نورآمینیداز را شامل می‌شوند، بلکه پروتئین‌های ساختاری ویروس‌های آنفلوانزا را نیز شامل می‌شوند. «این پروتئین های ساختاری محافظت‌شده‌تر هستند و به راحتی دچار جهش نمی شوند، به این معنی که می‌توانند به عنوان پایه و اساس واکسن‌های آنفلوانزای پاندمیک جهانی عمل کنند.»

او افزود که یکی از مزایای واکسن‌های mRNA پاسخ ایمنی سلولی قوی ای است که ایجاد می‌کنند. این پاسخ در کنار آنتی‌بادی‌های خاص، یک محافظت دوجانبه را فراهم می‌کند. یک واکسن mRNA با توالی‌های کدکننده برای پروتئین پیش-همجوشی RSV در فاز 3 آزمایشات برای تأیید واکسیناسیون در بیماران 60 سال به بالا است. این واکسن حتی در بیماران مسن‌تر و افراد مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای کارایی بالایی را نشان می‌دهد.

فرایند تصفیه دقیق

برای تولید واکسن‌های mRNA از DNA پلاسمید با منشاء باکتریایی استفاده می‌شود. در مورد واکسن‌های کووید-19، نگرانی‌هایی در مورد باقی ماندن قطعات DNA و ایجاد خطرات ایمنی مانند بیماری‌های خود ایمنی وجود داشت. با این حال، مؤسسه پائول اهرلیش (موسسه‌ای آلمانی برای تحقیقات واکسن و محصولات پزشکی زیستی) تأکید می‌کند که این نگرانی‌ها بی‌مورد است. فرآیند تولید واکسن‌های mRNA شامل یک مرحله تصفیه‌ی بسیار دقیق است که با استفاده از آنزیم‌ها، قطعات DNA پلاسمیدی را تجزیه و حذف می‌کند. به این ترتیب، هیچ قطعه‌ی قابل توجهی از DNA که بتواند ریسک ایمنی ایجاد کند، در واکسن نهایی باقی نمی‌ماند. برای مقایسه، این مؤسسه اشاره می‌کند که در برخی واکسن‌های دیگر که از کشت سلول‌های حیوانی ساخته می‌شوند، ممکن است بقایای DNA حیوانی وجود داشته باشد. این در حالی است که در واکسن‌های mRNA کووید-19، به دلیل استفاده از باکتری و فرآیند تصفیه‌ی دقیق، چنین خطری وجود ندارد.

مزایا و معایب

دکتر پرلوگ ضمن اشاره به مزایای متعدد واکسن‌های mRNA مانند تطبیق‌پذیری سریع با عوامل بیماری‌زای جدید یا جهش‌یافته، قابلیت ارتقای مقیاس، سرعت تولید بالا، اثر خودیاری، القای قوی پاسخ‌های ایمنی سلولی و ایمنی، به چالش‌هایی نیز در کاربرد این فناوری به عنوان یک اقدام پیشگیری و درمان اشاره کرد.

به گفته وی پایداری و قابلیت نگهداری واکسن، همچنین هزینه‌های توسعه واکسن‌های جدید و اثرات بلندمدت بر ماندگاری پاسخ‌های آنتی‌بادی و سلولی، همگی مواردی هستند که باید در نظر گرفته شوند.» برای مثال، واکسن‌های mRNA کووید-19 با وجود تمایل به کاهش سریع پاسخ ایمنی هومورال (آنتی‌بادی)، یک پاسخ ایمنی سلولی پایدار را نشان دادند.

دکتر پرلوگ در پایان اینگونه نتیجه‌گیری کرد: تجربه با واکسن‌های mRNA کووید-19 و پیشرفت‌های جدید واکسن بر اساس فناوری mRNA، به ویژه در زمینه بیماری‌های عفونی و انکولوژی، نوید استفاده پیشگیرانه و درمانی ایمن و کارآمد را در آینده ای نزدیک می‌دهد.

منابع

• Prelog, M. (2023, May 10). mRNA vaccines: Principles, research status and perspectives. Presented at the 25th Travel and Health Forum of the Center for Travel Medicine, Berlin.
• Medscape Medical News. (2023, May 10). mRNA vaccines: Principles, research status and perspectives.