استفاده از GM-CSF در درمان کوويد-19: شمشير دولبه
استفاده از GM-CSF در درمان کوويد-??: شمشير دولبه
304367.mp3
استفاده از GM-CSF در درمان کوويد-19: شمشير دولبه
فاکتور محرک کلوني گرانولوسيت- مونوسيت(GM –CSF )،سايتوکايني است که در شرايط التهابي توسط سلولهاي متعددي از جمله سلولهاي اپيتليال و لکوسيتها توليد ميشود و با تاثير روي مغزاستخوان، باعث افزايش توليد نوتروفيلها و مونوسيتها ميگردد؛ همچنين بلوغ سلولهاي دندريتيکي را تحريک ميکند.
اين سايتوکاين به مقدار کم در آلوئول ريه ترشح شده و با تکامل ماکروفاژهاي آلوئولار، نقش مهمي در حفظ هموستاز اين منطقه برعهده دارد.درصورتي که توليد GM-CSF نقص داشته باشد ، ماکروفاژهاي آلوئولار قادر به پاکسازي سورفکتانت نخواهند بود و اين تجمع سورفکتانت در ريه سبب بيماري به نامPAP) Pulmonary alveolar proteinosis) خواهد شد.اين بيماران به دليل نقص عملکرد ضد ميکروبي ماکروفاژهاي آلوئولار و همچنين نقص در فراخواني نوتروفيلها، در معرض ابتلا به عفونتهاي فرصت طلب هستند. همچنين ديده شده است فاکتور محرک کلوني با حفظ سلولهاي دندريتيکي ساکن بافت ريه در آغاز پاسخ سلولهاي CD?+ T و حفظ وضعيت نرمال ريه نقش مهمي دارد.
باتوجه به نقش GM-CSF در حفظ هموستاز ريه و به راه انداختن پاسخهاي ايمني وحفاظت از ريه در برابر پاتوژنها و مشاهده اينکه افزايش ميزان GM-CSF در ابتداي سندرم ديسترس تنفسي(ARDS) و آسيبهاي حاد ريوي باعث افزايش بقا و افزايش عملکرد سلولهاي ماکروفاژ ريه ميشود. آزمايشهايي براي بررسي تاثيرات سايتوکان GM-CSF نوترکيب (Sargramostim) برروي بيماران C?VID-?? که دچار مشکلات حاد تنفسي و هيپوکسي هستند، طراحي شده و درحال انجام است. احتمال دارد اين آزمايش مفيد بودن اين استراتژي درماني را در تقويت عملکرد سلولهاي ماکروفاژ آلوئولار و سلولهاي اپيتليال، پاکسازي ويروس SARS-CoV و افزايش ترميم آسيب هاي وارد شده به ريه را نشان دهد.
بيست درصد افراد مبتلا به COVID-??، دچار پنوموني شديدي ميشوند که ممکن است به سندرم ديسترس حاد تنفسي منجر شود. در ابتداي ابتلا به اين ويروس علائم بيماري به دليل افزايش ميزان ويروس است. با فعاليت هاي شديد سيستم ايمني گرچه ميزان ويروس کاهش پيدا ميکند؛ اما علائم پنوموني باقي خواهد ماندکه اين بار به دليل پاسخهاي شديد سيستم ايمني است. بنابراين التهاب مخرب و شديد عامل اصلي مرگ بيماران مبتلا به COVID-?? ميباشد. طوفان سايتوکايني و فراخواني شديد سلولهاي ميلوئيدي التهابي به ريه باعث آسيب به بافت ريه و اختلال در عملکرد ساير ارگانها و مرگ ميشود. بنابراين سايتوکاينGM-CSF يکي از مهم ترين عواملي است که در ايجاد پاسخ هاي ايمني و فراخواني سلولهاي التهابي و ادامه دار بودن اين اتفاقات در ريه نقش دارد.
از آنجايي که در فازهاي انتهايي بيماري COVID-?? علت اصلي آسيبها و علائم و مرگ در اثر پاسخ هاي شديد و مخرب سيستم ايمني است و نه تکثير ويروس و يا ليز سلولي توسط ويروس ، استفاده از استراتژيهاي درماني ضد التهابي ممکن است به کاهش اين آثار مخرب و مرگومير کمک کند.
افزايش ميزان GM-CSF قبل از افزايش ساير سايتوکاينها مانند IL? ، TNF و IFNβ وکموکاينهاي CCL?، CCL?و CCL?? صورت ميگيرد و عامل تحريک توليد اين سايتوکاينها و کموکاينها و فراخواني سلولهاي التهابي به بافت هاي ريه ، قلب و سيستم عصبي و تخريب اين بافتها است ،ازاين رو مهار اين فاکتور محرک و يا گيرنده آن ، بيشتر از مهار ساير سايتوکاينهاي التهابي آثار مخرب و کشنده بيماراني را کاهش ميدهد.
شش کمپاني مطالعات برروي تاثيرات ناشي از آنتي بادي خنثي کننده عليه GM-CSF و گيرنده آن را آغاز کرده اند. اما با توجه به توضيحات داده شده درباره نقش اين فاکتور محرک در حفظ هموستاز ريه ، مهار کردن اين فاکتور ممکن است باعث اختلال در عملکرد ماکروفاژهاي آلوئولار و پاکسازي ناقص ويروس و همچنين ابتلا به عفونتهاي باکتريايي ثانويه شود.
باتوجه به اثرات چندجانبه GM-CSF ، تاثيرات اين فاکتور بر بيماران COVID-?? ،به دوز استفاده شده از اين فاکتور و مرحله بيماري بستگي دارد. استفاده از GM-CSF نوترکيب در مراحل ابتدايي بيماري با افزايش پاکسازي ويروس ميتواند بيماري را بهبود ببخشد اما در فازهاي بعدي و حاد بيماري استفاده از اين فاکتور نتايج عکس خواهد داشت و بيماري را تشديد خواهدکرد. بالعکس استفاده از آنتي باديهاي خنثي کننده عليه اين فاکتور در فاز حاد بيماري با کاهش التهاب و طوفان سايتوکايني ميتواند رويکرد درماني مناسبي براي کاهش تخريب بافتي ناشي از التهاب باشد. آزمايشات متعددي در بررسي تاثيرات استفاده از GM-CSF و همچنين مهار اين فاکتور در بيماران COVID-?? در حال انجام است.
تهيه و تدوين:
دکتر مريم عظيمي
دکتراي تخصصي ايمونولوژي باليني
منبع مورد استفاده:
Bonaventura A, Vecchié A, Wang TS, Lee E, Cremer PC, Carey B, Rajendram P, Hudock KM, Korbee L, Van Tassell BW, Dagna L. Targeting GM-CSF in COVID-?? pneumonia: rationale and strategies. Frontiers in
immunology. ???? Jul ?;??:????
immunology. ???? Jul ?;??:????
Lang FM, Lee KM, Teijaro JR, Becher B, Hamilton JA. GM-CSF-based treatments in COVID-??: reconciling opposing therapeutic approaches. Nature Reviews Immunology. ???? Jun ??:?-?
:
