بسیار شگفت انگیز است که چقدر سلولهای سرطانی و بافت تومور می توانند حیله گر باشند. اخیرا نشان داده شده است که برخی از سلول های سرطان ریه ژن های مسئول بروز سرطان و هویت سلولی خود را برای فرار از درمان هدفمند تغییر می دهند. این تحول بافت شناسی، که در یک مدل آزمایشگاهی مشاهده شده است، تنها یکی از حیله های فراوان سلول های سرطانی است که ما در حال یادگیری آن ها هستیم.

اخیراً با استفاده از روش توالی یابی تک سلولی نشان داده شده است که سلول های سرطانی می توانند میتوکندری سلولهای T را ربوده و از آن بهره ببرند، این عمل یک حمله دوجانبه محسوب می گردد؛ چراکه سلول های سرطانی را با منبع سوخت ربوده شده تقویت میکند و در عین حال، موجب تضعیف سلول های ایمنی می شود.

همچنین اخیرا نشان داده شده است که سلول های تومور می توانند یک پروتئین شبه ویروسی را آزاد کنند که موجب بروز یک واکنش خودایمنی شدید در بدن فرد می شود.

به علاوه یافته های اخیر  نشان میدهد که انتشار سلولهای سرطانی عمدتاً در حین خواب رخ میدهد.

توانایی سلول های سرطانی برای به کارگیری نورون ها و مدارهای عصبی اکنون کاملا به اثبات رسیده است؛ آنها نه تنها می توانند موجب تغییر عملکرد نورونها به آدرنرژیک و تحریک پیشرفت تومور شوند، بلکه می توانند در پاسخ های ایمنی نیز مداخله نمایند.

همچنین باید افزایش سن را نیز به عنوان یک چالش دیگر به لیست طولانی و رو به رشد راه های قدرتمندی که سلولهای سرطانی و محیط میکرو تومور، از پاسخ ایمنی ما فرار میکنند، اضافه نمود.

اسلحه خانه همیشه در حال پیشرفت

همه این ها به ما می گویند که چگونه باید بازی خود را ارتقا دهیم تا بتوانیم از سیستم ایمنی خود برای خنثی کردن سرطان استفاده نماییم. خوشبختانه، ما توانایی های فراوان و همیشه در حال افزایشی برای انجام این کار داریم.

مهارکننده های نقاط وارسی ایمنی

حیطه درمان های مبتنی بر ایمونوتراپی با مهارکننده های نقاط وارسی ایمنی شروع شد، که برای اولین بار در سال 2011 موفق به دریافت تایید FDA شدند؛ این راهکار درمانی با به کارگیری آنتی بادی های مونوکلونال علیه مولکول های دخیل در مرگ برنامه ریزی شده سلول های T شامل PD-1، PD-لیگاند1 و CTLA-4 در واقع ترمز سلول های T را باز می کند تا دیگر تحت تاثیر القاء مرگ سلولی توسط سلول های سرطانی قرار نگیرند و به طور موثری بتوانند با آنها مبارزه نمایند.

متاسفانه با افزایش داده های مرتبط با این درمان خاص متوجه می شویم که آنها به تنهایی برای غلبه بر سرطان های با عود مکرر کافی نیستند، و در بیشتر بیماران فقط با یک موفقیت کوتاه مدت همراه می باشند، که البته در این میان برخی از استثناهای قابل توجه نیز وجود داشته اند. افزودن استراتژی های درمانی دیگری که موجب تقویت پاسخ ایمنی می شوند، مانند واکسن، یا آنتی بادی متصل به دارو ، یا سلول های T مهندسی شده، احتمال موفقیت در این زمینه را می توانند افزایش دهند.

واکسنهای درمانی سرطان

واکسنهای درمانی سرطان زیادی در دست ساخت هستند، که بیشتر آنها روی مهارکننده های نقاط وارسی ایمنی متمرکز بوده و از نئوآنتی ژن های شخصی سازی شده (پروتئین های سطح سلول سرطانی) استفاده می کنند که از روش هایی توالی یابی مختلف بر روی تومور بیمار به دست آمده اند (مانند کل-اگزوم، یا کل-ژنوم، توالی یابی RNA و نمایه سازی HLA).

یک مثال از یافته های مثبت اخیر با ترکیب واکسن mRNA-نانوذره با 34 نئوآنتی ژن شخصی سازی شده و پمبرولیزوماب (کیترودا) در مقابل پمبرولیزوماب به تنهایی در ملانومای پیشرفته پس از برداشتن تومور است، که با نتایج بهتر در پیگیری 3 ساله، نرخ مرگ یا عود را به نیم کاهش داده است.

آنتی بادی متصل به دارو (Antibody-Drug Conjugates)

هیجان زیادی در مورد استفاده از آنتی بادی متصل به دارو وجود دارد که در این روش از یک رابط جهت اتصال یک عامل شیمی درمانی به آنتی بادی مهارکننده نقطه وارسی ایمنی استفاده می شود؛ این روش به طور خاص سلول سرطانی را مورد هدف قرار داده و ورود دارو را به سلول تسهیل می کند. آنتی بادی های با ویژگی دوگانه bispecific antibodies (BiTEs، که به طور همزمان به یک آنتی ژن توموری و گیرنده سلول T متصل می شوند) نیز عملکرد مشابهی دارند. هر دوی این روش ها به عنوان «موشک های زیستی هدفمند» عمل می کنند تا به طور اختصاصی سلول های توموری را از بین ببرند.

یک نمونه بسیار خوب از قدرت ADC در یک کارآزمایی بالینی تصادفی سرطان سینه «HER2-کم» نشان داده شده است. عدم بیان یا بیان بسیار پایین گیرنده HER2 در سرطان سینه رایج بوده و درمان موفقیت آمیزی برای آن وجود ندارد. یک کارآزمایی تصادفی از یک ADC (تراستوزوماب دروکستکان) در مقایسه با درمان انتخابی پزشک، موفقیت قابل توجهی برای بقای بدون پیشرفت در بیماران HER2-کم نشان داده است، که توسط رسانه ها به عنوان «موفقیت شنیدنی» توصیف گردیده است. از این استراتژی درمانی برای هدف قرار دادن برخی از سخت ترین جهش های محرک سرطان مانند TP53 و KRAS استفاده می شود.

ویروسهای آنکولیتیک

دستکاری ویروس ها برای آلوده سازی تومور و قابل دیدنتر شدن آن برای سیستم ایمنی، که موجب تقویت پاسخ های ضد توموری می شود، به عنوان راهکار نوینی در مبارزه با سلول های سرطانی جهت تقوست پاسخ ایمنی برای مدت زمان طولانی پیشنهاد شده است؛ این ویروس های دستکاری شده تحت عنوان ویروس های آنکولیتیک شناخته می شوند، که اکثرا در فاز 3 کازآزمایی خود نتایج موفقیت آمیزی را به همراه نداشند. پس از دهه ها شکست، یک آزمایش اخیر بر روی سرطان مثانه مقاوم و چند سرطان دیگر نتایج موفقت آمیزی را به همراه داشتند که بسیار امیدوارکننده بودند. به این ترتیب به نظر می رسد که ویروس های آنکولیتیک در مسیر بازگشت هستند.

مهندسی سلولهای T (گیرنده آنتی ژن کایمریک [CAR-T])

بیش از 500 آزمایش بالینی در حال انجام هستند که بر موفقیت اولین CAR-T که 7 سال پیش برای لوسمی مورد تایید قرار گرفت استوار هستند. بیشتر موفقیت به دست آمده در این زمینه تاکنون در تومورهای سرطانی «مایع» (لوسمی و لنفوم) بوده است. هفته گذشته در مجله Nature کشف یک جهش سرطانی سلول T، شامل یک ژن ادغامی CARD11-PIK3R3، از یک لنفوم سلول T منتشر شد که می تواند برای افزایش کارایی CAR-T مورد استفاده قرار گیرد. این دستاورد اثرات برجسته و طولانی مدت در مدل آزمایشگاهی نشان داده است و به جای 1 میلیون سلول CAR-T مورد نیاز برای درمان، حتی 20000 سلول کافی بود تا تومور را از بین ببرد. این یک کشف قابل توجه است زیرا حیطه CAR-T تاکنون عمدتاً از این جهش های طبیعی بهره نبرده است، در حالی که به جای آن بر روی آنهایی که در مجموعه جهش های کلیدی تومور بیمار دیده می شوند، تمرکز داشته است.

همانطور که در حال حاضر تصور میشود، CAR-T، و آنچه که به طور گسترده تر به عنوان درمان های انتقال سلول شناخته می شوند، شامل گرفتن سلولهای T از بدن بیمار و مهندسی فعالسازی آن ها است، و سپس دوباره آنها را به بیمار بازمی گردانند. این کار دشوار، فنی و بسیار گران است. اخیراً، ایده هایی برای دستیابی به همه اینها از طریق تزریق یک ویروس که به طور خاص سلولهای T را آلوده می کند و ژنهای مورد نیاز را در آن درج می کند، توسط دو شرکت بیوتکنولوژی با نتایج پیش-کلینیکال (در میمون) پیشنهاد شده است. برای رویارویی با چالش درمان تومورهای جامد با CAR-T، گیرنده های سلول T به وسیله ابزار ویرایش ژنوم CRISPR ویرایش می شوند. امروزه از هوش مصنوعی نیز به طور فزاینده ای برای پردازش داده های به دست آمده از توالی یابی و شناسایی نئوآنتی ژن های بهینه استفاده میشود. در کنار استفاده از CAR-T، اخیرا شاهد ظهور استراتژی های CAR-ماکروفاژ و CAR-کشنده طبیعی (NK) نیز هستیم، و ترکیبات بالقوه از سایر راهکارهایی که پیشتر ذکر شد نیز به سرعت در حال گسترش می باشند. همچنین، جهت محدود کردن آزادسازی سایتوکین و ارتقای ایمنی این مداخلات پیشرفت هایی جهت طراحی کلیدهای خودکشی روشن-خاموش صورت گرفته است. در کل، عوارض جانبی اصلی درمان های مبتنی بر ایمنی نه تنها سندروم های آزادسازی سایتوکین هستند، بلکه شامل پنومونیت بینابینی و نوروتوکسیسیته نیز می شوند.

خلاصه

با توجه به تعدد راه هایی که از طریق آنها سلول های سرطانی و بافت تومور می توانند از پاسخ ایمنی ما فرار کنند، درمان موفقیت آمیز پایدار همچنان یک چالش بزرگ است. اما خلاقیت نهفته در بسیاری از راهکارهای مختلف نوین جهت تقویت و برانگیختن پاسخ ایمنی قوی، و نیز  ترکیب آن راهکارها با یکدیگر ، نویدبخش آمادگی فزاینده ما طی سال های آینده جهت مقابله با راهکارهای گریز تومورها از پاسخ ایمنی می باشد. ما به وضوح آموخته ایم که ترکیب استراتژی های مختلف ایمنی بخشی برای بسیاری از بیماران با تومورهای جامد مقاوم ضروری خواهد بود.

همانطور که در یک سرمقاله اخیر در مجله The Lancet، با عنوان «عدالت در تحقیقات سرطان: نوآوری هایی برای بسیاری، نه برای اندکی»، ذکر شده است، این نگرانی وجود دارد که این استراتژی های شخصی سازی شده و پیچیده به راحتی در مقایس بالا قابل انجام نمی باشند و بنابراین دسترسی به آنها برای عموم محدود بوده و منفعت اندکی را در برخواهند داشت. حرکت به سمت CAR-T همیشه در دسترس و مهارکننده های نقاط وارسی ایمنی ارزان و فعال خوراکی ممکن است به کاهش این مسئله کمک کند. با وجود این نگرانی مهم، ما شاهد آرایه ای از استراتژی های ایمنی بخش متنوع و قوی هستیم که نتایج بسیار امیدوارکننده ای را ارائه می دهند و در سال های آینده می توانند به بسیاری از بیماران کمک نمایند.

منبع: Unleashing Our Immune Response to Quash Cancer - Medscape - Feb 20, 2024.