آژانس دارویی اروپا (EMA) از طریق کمیته ارزیابی ریسک فارماکوویژیلانس (PRAC) به این نتیجه رسیده است که درمان با سلول‌های CAR-T ممکن است ارتباط مستقیمی با ایجاد تومورهایی با منشا لنفوسیت‌های T داشته باشد.

این خبر از طریق یک بیانیه مطبوعاتی در وب‌سایت EMA همزمان با انتشار دو مقاله در مجله‌ "New England Journal of Medicine" که تومورهای ثانویه را در بیماران تحت درمان با سلول‌های CAR-T توصیف می‌کردند، منتشر شد.

کمیته PRAC تومورهای ثانویه را که در 38 نفر از حدود 42500 بیماری که سلول‌های CAR-T دریافت کرده بودند، مورد بررسی قرار داد. تجزیه و تحلیل نمونه‌ها نشان داد که برخی از تومورها حاوی همان ساختمان ژنتیکی مهندسی شده هستند که برای دستکاری سلول‌های T بیمار جهت تولید سلول‌های CAR-T استفاده شده است.

EMA   اعلام کرد: "این یافته نشان می‌دهد که درمان مبتنی بر سلول‌های CAR-T در ایجاد بیماری نقش داشته است." با توجه به اینکه تومورهای ثانویه هفته‌ها یا حتی سال‌ها پس از تجویز سلول‌های CAR-T ظاهر می‌شوند، "بیمارانی که با این درمان‌ها تحت درمان قرار می‌گیرند، باید مادام العمر از نظر هرگونه نئوپلاسم (بدخیمی) جدید تحت نظارت قرار گیرند."

در حال حاضر، پیش از درمان اطلاعاتی در اختیار بیماران دریافت کننده سلول‌های CAR-T قرار داده می شود که دربردارنده یک هشدار کلی در مورد خطر ابتلا به تومورهای جدید است. به احتمال زیاد این اطلاعات به روز رسانی شده و شامل اشاره خاص به تومورهای ثانویه ناشی از دگرگونی بدخیم لنفوسیت‌های T خواهد شد.

اولین مطالعه در مورد تومورهای ثانویه که در نیو ‌انگلند ژورنال ‌آف مدیسین منتشر شده است، در دانشگاه جورج تاون در واشنگتن دی سی نشأت انجام شده است. نویسندگان مطالعه، لنفوم خوش‌خیم CD4 مثبت را که در بیماری که 5 ماه قبل با سلول‌های CAR-T برای میلوم تحت درمان قرار گرفته بود را توصیف نموده و نشان داده بودند که ساختار ژنتیکی سلول‌های توموری فرد (DNA) حاوی توالی قابل انتساب به ساختاری بود که برای مهندسی سلول‌ها مورد استفاده قرار گرفته بود. این گروه از محققان چندین تغییر ژنتیکی را شناسایی کرده بودند که می‌توانستند در دگرگونی نئوپلاستیک نقش داشته باشند.

دومین مطالعه مربوط به بیمارانی است که بین سال‌های 2016 تا 2024 در مرکز پزشکی دانشگاه استنفورد در کالیفرنیا با سلول‌های CAR-T تحت درمان قرار گرفته بودند. از 724 بیمار تحت درمان، 25 نفر تومور ثانویه بروز دادند که شامل 14 مورد بدخیمی هماتولوژیک  (سندرم میلودیسپلاستیک یا لوسمی حاد میلوئیدی و یک لنفوم سلول  T) و 11 مورد تومور  solid  (شامل چهار ملانوما، دو سرطان پروستات، یک آدنوکارسینوم آندومتر، یک آدنوکارسینوم ریه و یک مزوتلیومای متاستاتیک...) بود. شیوع تجمعی تومورهای ثانویه طی 3 سال کم بود(6.5%).

در لنفوم سلول T مثبت از نظر ویروس اپشتین – بار که منجر به مرگ شده بود، هیچ مدرکی دال بر ادغام ناقل ژنتیکی مورد استفاده برای تولید سلول‌های CAR-T یافت نشد. بررسی های انجام شده بر روی تومور ثانویه و تومور اولیه همان بیمار که به لنفوم سلول B بزرگ منتشرمبتلا بود جهش‌های مشترکی را نشان داد که نشان دهنده خون‌سازی (هماتوپوئز) کلونال از پیش موجود بود.

ضرورت طبقه‌بندی ریسک

دو محقق از دانشگاه کمبریج بریتانیا در این زمینه اظهار داشته اند: "هماتوپوئز کلونال خود به خودی خطر ابتلا به سرطان های میلوئیدی و به میزان کمتری سرطان های لنفوئیدی را افزایش می‌دهد." خون‌سازی کلونال در افرادی که تحت درمان با CAR-T قرار می‌گیرند شایع است و بنابراین تنها بر اساس صرف بروز سرطان های لنفوئیدی در این بیماران نمیتوان نتیجه گیری نمود، که این درمان با افزایش قابل توجهی در خطر ابتلا به سرطان سلول T یا سایر تومورهای خون‌ساز ثانویه همراه است. آنها در ادامه تأکید نمودند که: "با این حال، داده‌های تازه منتشر شده نشان می‌دهند که سلول‌های CAR-T خود می‌توانند در برخی موارد به لنفوم سلول T تبدیل شوند، این خطر می تواند در صورت وجود کلون‌های پیش بدخیم (premalignant) در بدن فرد قبل از بازیابی سلول‌های اتولوگ برای تولید CAR-T بیشتر باشد."

اگرچه درمان های CAR-T جان انسان‌ها را نجات می‌دهند، اما نباید خطر بالقوه ای که در ارتباط با بکارگیری آنها مطرح شده است را دست کم گرفت. صرف نظر از احتمال نادر بروز تومور ثانویه، کنار گذاشتن این درمان نیز به دلیل این احتمال دشوار است. در عوض، باید مشخص شود که کدام بیماران در معرض خطر بیشتری هستند و چرا.

این بیانیه EMA پیامدهای قابل توجهی برای بیماران، پزشکان و توسعه‌دهندگان درمان‌های CAR-T خواهد داشت:

آگاهی از خطر تومورهای ثانویه مرتبط با CAR-T و اهمیت پایش مادام العمر برای بیماران ضروری است. آنها باید در مورد این خطرات با پزشک خود صحبت کنند و در صورت مشاهده هرگونه علائم یا نگرانی جدید، فوراً به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشند.

همچنین غربالگری دقیق بیماران قبل از درمان CAR-T برای شناسایی کسانی که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای تومورهای ثانویه باشند، ضروری است. پزشکان نیز باید بیماران را به طور کامل در مورد خطرات و مزایای درمان و نیاز به پایش منظم آگاه نمایند.

تحقیقات بیشتر برای درک بهتر مکانیسم‌های ایجاد تومورهای ثانویه مرتبط با CAR-T و توسعه استراتژی‌هایی جهت کاهش این خطر ضروری است. همچنین باید تلاش‌هایی در جهت بهبود فرآیند غربالگری بیماران و نظارت پس از درمان انجام گیرد.

درمان CAR-T یک پیشرفت انقلابی در درمان برخی از انواع سرطان است. با این حال، مانند هر درمان جدید، خطراتی را نیز دربر دارد. بیانیه EMA در مورد ارتباط احتمالی بین سلول‌های CAR-T و تومورهای ثانویه لنفوسیت T، یادآوری مهمی از نیاز به احتیاط و نظارت دقیق در حین استفاده از این درمان است. تحقیقات و توسعه بیشتر برای به حداقل رساندن خطرات و به حداکثر رساندن مزایای این روش درمانی حیاتی است.