مروري کوتاه بر تاثيرات ويروس کورونا بر سيستم ايمني
مروري کوتاه بر تاثيرات ويروس کورونا بر سيستم ايمني
304357.mp3
مروري کوتاه بر تاثيرات ويروس کورونا بر سيستم ايمني
در شروع سال ???? نمونه هاي جديدي از عفونت کرونا ويروس (Corona Virus: CoV) در ووهان چين گزارش شد و در تاريخ هفت ژانويه اين ويروس بعنوان يک کرونا ويروس جديد تشخيص داده شد و توسط WHO به نام ????-nCoV نامگذاري شد.
کروناويروسها جزء ويروسهاي پاکت دار، non-segmented و داراي RNA تک رشته اي Positive-sense مي باشند. سايز ژنوم ويروس بين ?? تا ?? کيلوباز است که جزء بزرگترين RNA ويروسها مي باشند. ويرون يک کپسول نوکلئوتيدي دارد شامل RNA ژنومي و پروتئينهاي نوکلئوکپسيد فسفريله که داخل يک فسفوليپيد دولايه قرار گرفته اند. اين ويروسها داراي دو نوع مختلف از پروتئينهاي سطحي هستند و نام خود را از روي همين ويژگي ظاهري گرفته اند. خانواده کروناويروسها از نظر ژنوتايپي و سرولوژي به ? نوع آلفا، بتا، گاما و دلتا تقسيم بندي مي شوند. تقريبا ?? نوع کروناويروس در انسان، پستانداران و پرندگان شناسايي شده است. کروناويروسهاي انساني توسط نوع آلفا و بتا ايجاد مي شوند. ويروسهاي کرونا جزء ويروسهاي شايع مي باشند بطوريکه ?? تا ?? درصد از جمعيت چين آنتي بادي برعليه آن را دارند.
کروناويروسها جزء ويروسهاي پاکت دار، non-segmented و داراي RNA تک رشته اي Positive-sense مي باشند. سايز ژنوم ويروس بين ?? تا ?? کيلوباز است که جزء بزرگترين RNA ويروسها مي باشند. ويرون يک کپسول نوکلئوتيدي دارد شامل RNA ژنومي و پروتئينهاي نوکلئوکپسيد فسفريله که داخل يک فسفوليپيد دولايه قرار گرفته اند. اين ويروسها داراي دو نوع مختلف از پروتئينهاي سطحي هستند و نام خود را از روي همين ويژگي ظاهري گرفته اند. خانواده کروناويروسها از نظر ژنوتايپي و سرولوژي به ? نوع آلفا، بتا، گاما و دلتا تقسيم بندي مي شوند. تقريبا ?? نوع کروناويروس در انسان، پستانداران و پرندگان شناسايي شده است. کروناويروسهاي انساني توسط نوع آلفا و بتا ايجاد مي شوند. ويروسهاي کرونا جزء ويروسهاي شايع مي باشند بطوريکه ?? تا ?? درصد از جمعيت چين آنتي بادي برعليه آن را دارند.
عفونت ويروس معمولا با التهاب دستگاه تنفس فوقاني، تب، سردرد و سرفه همراه است. عفونت SARS-CoV و MERS-CoV مي تواند در مراحل اوليه بدون نشانه باشد ولي در مراحل بعدي مي توانند پنوموني، نارسايي کليه و حتي مرگ را ايجاد کنند.
پاسخ ايمني براي کنترل و نابودي ويروس کرونا ضروري مي باشد و ناکارآمدي سيستم ايمني مي تواند باعث ايمونوپاتولوژي و مرگ بيمار شود. فهم بهتر عملکرد سيستم ايمني در مقابله با کروناويروس مي تواند در کنترل التهاب ريه بسيار موثر باشد.
فاکتورهاي کموتاکتيک براي پاسخ ايمني برعليه ويروس ضروري هستند زيرا اين فاکتورها در فراخواني لوکوسيتها به ريه نقش دارند و هرگونه تغييري در اين فاکتورها مي تواند باعث نقص عملکرد سيستم ايمني شود. نقص يا انحراف سيستم ايمني مي تواند باعث افزايش تکثير ويروس شود. از طرف ديگر فعاليت بيش از حد سيستم ايمني مي تواند باعث آسيب بافتي شود.
پاسخ ايمني ذاتي:
همانند ساير ويروسها، سيستم ايمني از طريق رسپتورهاي ايمني ذاتي شامل
(Toll-like receptor (TLR), RIG-I-like receptor (RLR), NOD-like receptor (NLR), C-type lectin-like receptors (CLmin قادر به شناسايي ويروس کرونا مي باشد.
اينترفرون هاي تايپ يک در خط اول دفاع بر عليه ويروسها مي باشند. مطالعات نشان داده است اگرچه SARS-CoV و بقيه کروناويروسها نسبت به IFN آلفا و بتا حساس هستند با اين حال پاتوژنيک باقي مانده اند. اين ويروسها با استفاده از روشهاي مختلف مانند مهار سيگنالينگ مسير JAK-STAT که توسط اينترفرون نوع يک ايجاد مي شود از سيستم ايمني ميزبان فرار ميکنند. از سوي ديگر، ويروس در تمايز و عملکرد سلولهاي دندريتيک تداخل ايجاد کرده و در نتيجه پاسخهاي ايمني اختصاصي را تحت تاثير قرار مي دهد.
ديفنسين ها نيز که جزء پروتئينهاي ضد ميکروبي هستند به طور وسيع عليه پاتوژنهاي مختلف عمل مي کنند. مطالعات نشان داده است که ديفنسين هاي جدا شده از نوتروفيلهاي انساني توانايي مهار SARS-CoV را ندارند.
(Toll-like receptor (TLR), RIG-I-like receptor (RLR), NOD-like receptor (NLR), C-type lectin-like receptors (CLmin قادر به شناسايي ويروس کرونا مي باشد.
اينترفرون هاي تايپ يک در خط اول دفاع بر عليه ويروسها مي باشند. مطالعات نشان داده است اگرچه SARS-CoV و بقيه کروناويروسها نسبت به IFN آلفا و بتا حساس هستند با اين حال پاتوژنيک باقي مانده اند. اين ويروسها با استفاده از روشهاي مختلف مانند مهار سيگنالينگ مسير JAK-STAT که توسط اينترفرون نوع يک ايجاد مي شود از سيستم ايمني ميزبان فرار ميکنند. از سوي ديگر، ويروس در تمايز و عملکرد سلولهاي دندريتيک تداخل ايجاد کرده و در نتيجه پاسخهاي ايمني اختصاصي را تحت تاثير قرار مي دهد.
ديفنسين ها نيز که جزء پروتئينهاي ضد ميکروبي هستند به طور وسيع عليه پاتوژنهاي مختلف عمل مي کنند. مطالعات نشان داده است که ديفنسين هاي جدا شده از نوتروفيلهاي انساني توانايي مهار SARS-CoV را ندارند.
پاسخ ايمني اختصاصي:
SARS-CoV و MERS-CoV جز کروناويروسهاي بتا هستند که مي توانند باعث عفونت دستگاه تنفسي تحتاني و مرگ شوند. سلولهاي TCD?+ با تحريک توليد آنتي بادي هاي اختصاصي ويروس توسط سلولهاي B نقش مهمي در ايمني بر عليه ويروس دارند. سلولهاي TCD?+ که سيتوتوکسيک هستند مي توانند سلولهاي عفوني را از بين ببرند.
سلولهاي TCD?+ حدود ??% از کل سلولهاي التهابي وارد شده به ريه در بيماران مبتلا به SARS-CoV بوده و نقش مهمي در حذف ويروس از سلولهاي عفوني داشته اند. برخي مطالعات نشان داده اند که سلولهاي T مي توانند در ريه باقي بمانند و سلولهاي آلوده را از بين ببرند.
اين مورد نشان دهنده نقش مهم سلولهاي T نسبت به سلولهاي B در کنترل پاتوژنز عفونت MERS-CoV مي باشد. از سوي ديگر، سلولهاي T helper با توليد سايتوکاين هاي التهابي در کنترل عفونت نقش دارند. سايتوکاين هاي خانواده IL-?? با فراخواني مونوسيت ها و نوتروفيل ها به محل عفونت و فعال کردن توليد سايتوکاين هاي التهابي ديگر مانند IL-?, ?, ? و TNF-α درکنترل عفونت نقش دارند. همچنين، MERS-CoV باعث القاء آپوپتوز در سلولهاي T مي شود.
نتايج مطالعات اخير نشان داده است که پاسخ T نسبت پروتئين S و بقيه پروتئين هاي ساختاري شامل پروتئين هاي N و M دوام زيادي دارد. اين داده ها نشان مي دهند که براي تهيه واکسن بايستي از اجزاء پروتئين هاي ساختاري ويروس که پاسخ ايمني موثري ايجاد را مي کنند استفاده کرد.
سلولهاي TCD?+ حدود ??% از کل سلولهاي التهابي وارد شده به ريه در بيماران مبتلا به SARS-CoV بوده و نقش مهمي در حذف ويروس از سلولهاي عفوني داشته اند. برخي مطالعات نشان داده اند که سلولهاي T مي توانند در ريه باقي بمانند و سلولهاي آلوده را از بين ببرند.
اين مورد نشان دهنده نقش مهم سلولهاي T نسبت به سلولهاي B در کنترل پاتوژنز عفونت MERS-CoV مي باشد. از سوي ديگر، سلولهاي T helper با توليد سايتوکاين هاي التهابي در کنترل عفونت نقش دارند. سايتوکاين هاي خانواده IL-?? با فراخواني مونوسيت ها و نوتروفيل ها به محل عفونت و فعال کردن توليد سايتوکاين هاي التهابي ديگر مانند IL-?, ?, ? و TNF-α درکنترل عفونت نقش دارند. همچنين، MERS-CoV باعث القاء آپوپتوز در سلولهاي T مي شود.
نتايج مطالعات اخير نشان داده است که پاسخ T نسبت پروتئين S و بقيه پروتئين هاي ساختاري شامل پروتئين هاي N و M دوام زيادي دارد. اين داده ها نشان مي دهند که براي تهيه واکسن بايستي از اجزاء پروتئين هاي ساختاري ويروس که پاسخ ايمني موثري ايجاد را مي کنند استفاده کرد.
ايمني همورال:
پاسخ آنتي بادي در بدن شامل مجموعه اي ديناميک و پيچيده از آنتي بادي هاي مونوکلونال مي باشد که آنتي ژن هاي مختلف سطح ويروس را هدف قرار مي دهند. نشان داده شده است که ايمني همورال در کنترل فاز مقاوم ويروس کرونا ضروري مي باشد. ويروس از پروتئين هاي سطحي خود به عنوان يک فاکتور چسبندگي استفاده مي کند تا از طريق يک پذيرنده خاص بنام dipeptidylpeptidase-? (DPP?) وارد سلولهاي ميزبان شود. اين پذيرنده به عنوان يک فاکتور کليدي براي فعالسازي سيستم ايمني در افراد مبتلا مطرح مي باشد.
بنابراين، در طراحي واکسن به نظر مي رسد توليد آنتي بادي مونوکلونال برعليه اين پروتئين بتواند ايمني مفيد را ايجاد کند. به عنوان مثال، يک آنتي بادي مونوکلونال انساني با نام m??? که به روش phage display تهيه شده با قسمتي از پروتئين سطحي MES-CoV که ويروس به کمک آن به پذيرنده هاي سلول متصل مي شود در شرايط آزمايشگاهي واکنش داده و آن را خنثي مي کند.
عفونت با SARS در خون بيماراني که در فاز بهبودي مي باشند قابل رديابي نيست. مولکول RNA اختصاصي اين ويروس حدود يک تا دو هفته قبل از رسيدن بيماري به اوج خود در خون حدود ??% بيماران قابل رديابي مي باشد. طولاني شدن دوره توليد IgG مي تواند نشان دهنده اهميت IgG در پاسخ ايمني همورال به فاز حاد SARS-CoV از يک و نقش اين آنتي بادي در پاکسازي بقاياي عفونت ويروسي در دوره بهبودي از سوي ديگر باشد.
ايمونوتراپي هدفمند نيز مي تواند يکي از استراتژي هاي درماني باشد. در اين خصوص، در سال ???? گلوکوکورتيکوئيدها به طور وسيعي در درمان SARS براي کنترل عفونت ريه و التهاب مورد استفاده قرار گرفتند. به جز مرحله پاتوژنيک بيماري، پاسخ التهابي بدن نقش کليدي در ايجاد آسيب هاي ريوي وابسته به SARS ايفا مي نمايد.
بنابراين، در موارد پنومونوني، بدليل نقش مهمي که سايتوکاين ها و پاسخ التهابي در فراخواني سلولها و تجمع مايعات ايفا مي کنند کنترل آنها از اهميت فراواني برخوردار است. البته اين استراتژي درماني بسيار چالش برانگيز است چراکه هنوز نتوانسته ايم به راه حلي دست يابيم تا پاسخ هاي مضر سيستم ايمني را بدون برهم زدن جنبه هاي سودمند آن مهار نماييم.
اما در عين حال، رسيدن به اين مهم غير ممکن نيز نمي باشد. چراکه، پيشرفت هاي چشمگيري در شناسايي مکانيسم هاي تعيين کننده و محافظتي اصلي سيستم ايمني صورت گرفته است. به عنوان مثال، از کار انداختن يک مسير کليدي در پاسخ هاي ايمني (مانند، فعال سازي مولکول هاي Pattern Recognition Receptor وابسته به IFN-γ) با توجه به نقش مهمي و وسيعي که اين مسير در تنظيم سيستم دفاعي بدن دارد به نظر منطقي نمي رسد. در مقابل، تمرکز کردن روي بازوهاي محدود و اختصاصي تر، مانند توليد کنترل شده راديکال هاي اکسيژن و يا توليد سايتوکاين هايي از قبيل IL-?,?,?,?,?? اهداف عملي تري به نظرمي رسند. در نهايت اينکه، بايستي در خصوص درک بهتر ويژگي هاي پاسخ هاي التهابي وابسته به عفونت ويروس کرونا و رابطه آن با زمان بندي مداخلات درماني مطالعات بيشتري صورت پذيرد.
بنابراين، در طراحي واکسن به نظر مي رسد توليد آنتي بادي مونوکلونال برعليه اين پروتئين بتواند ايمني مفيد را ايجاد کند. به عنوان مثال، يک آنتي بادي مونوکلونال انساني با نام m??? که به روش phage display تهيه شده با قسمتي از پروتئين سطحي MES-CoV که ويروس به کمک آن به پذيرنده هاي سلول متصل مي شود در شرايط آزمايشگاهي واکنش داده و آن را خنثي مي کند.
عفونت با SARS در خون بيماراني که در فاز بهبودي مي باشند قابل رديابي نيست. مولکول RNA اختصاصي اين ويروس حدود يک تا دو هفته قبل از رسيدن بيماري به اوج خود در خون حدود ??% بيماران قابل رديابي مي باشد. طولاني شدن دوره توليد IgG مي تواند نشان دهنده اهميت IgG در پاسخ ايمني همورال به فاز حاد SARS-CoV از يک و نقش اين آنتي بادي در پاکسازي بقاياي عفونت ويروسي در دوره بهبودي از سوي ديگر باشد.
ايمونوتراپي هدفمند نيز مي تواند يکي از استراتژي هاي درماني باشد. در اين خصوص، در سال ???? گلوکوکورتيکوئيدها به طور وسيعي در درمان SARS براي کنترل عفونت ريه و التهاب مورد استفاده قرار گرفتند. به جز مرحله پاتوژنيک بيماري، پاسخ التهابي بدن نقش کليدي در ايجاد آسيب هاي ريوي وابسته به SARS ايفا مي نمايد.
بنابراين، در موارد پنومونوني، بدليل نقش مهمي که سايتوکاين ها و پاسخ التهابي در فراخواني سلولها و تجمع مايعات ايفا مي کنند کنترل آنها از اهميت فراواني برخوردار است. البته اين استراتژي درماني بسيار چالش برانگيز است چراکه هنوز نتوانسته ايم به راه حلي دست يابيم تا پاسخ هاي مضر سيستم ايمني را بدون برهم زدن جنبه هاي سودمند آن مهار نماييم.
اما در عين حال، رسيدن به اين مهم غير ممکن نيز نمي باشد. چراکه، پيشرفت هاي چشمگيري در شناسايي مکانيسم هاي تعيين کننده و محافظتي اصلي سيستم ايمني صورت گرفته است. به عنوان مثال، از کار انداختن يک مسير کليدي در پاسخ هاي ايمني (مانند، فعال سازي مولکول هاي Pattern Recognition Receptor وابسته به IFN-γ) با توجه به نقش مهمي و وسيعي که اين مسير در تنظيم سيستم دفاعي بدن دارد به نظر منطقي نمي رسد. در مقابل، تمرکز کردن روي بازوهاي محدود و اختصاصي تر، مانند توليد کنترل شده راديکال هاي اکسيژن و يا توليد سايتوکاين هايي از قبيل IL-?,?,?,?,?? اهداف عملي تري به نظرمي رسند. در نهايت اينکه، بايستي در خصوص درک بهتر ويژگي هاي پاسخ هاي التهابي وابسته به عفونت ويروس کرونا و رابطه آن با زمان بندي مداخلات درماني مطالعات بيشتري صورت پذيرد.
گردآورنده :دکتر شهره نيکو
دکتري تخصصي ايمونولوژي
منبع :
1. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, Pan P, Wang W, Hu D, Liu X, Zhang Q. Coronavirus Infections and Immune Responses. Journal of Medical Virology. 2020 Jan 25.
:
